내분비질환의 최신지견 : 비 만
내분비질환의 최신지견 : 비 만
  • 의사신문
  • 승인 2007.05.07 13:46
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비만, 병태생리현상으로 접근해야 할때

비만은 너무나 일반적이고 친숙한 단어다.

우리 일상 생활에서 매일 보는 미디어, 잡지, 한집건너 볼수 있는 비만치료 간판, 한편으로는 매일 보는 TV속의 맛나는 음식소개, 건강 식품 소개 등 비만이란 단어의 홍수 속에 살고 있다. 미용을 제외하고 건강이란 측면만 논하면 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증 등 모두가 현대사회의 가장 문제되는 질환들이다. 이러한 질환의 마지막은 대혈관 장애에 의해 심근경색 뇌졸증과 같은 치사율이 높아지기 때문에 그 중요성이 재삼 강조돼야 한다.

그렇다면 이러한 일반적 현실 상황이 비만을 해결해 줄 수 있을까, 우리 의사 입장에서 과연 비만의 병태생리에 대해 체계적 지식교육을 받아 왔었던가, 비만에 대한 체계적 지식이 있다면 과연 비만이 이처럼 왜곡 될수 있는가 반문 하고 싶다. 그저 단지 비만에 대한 중요성만 이슈로 제공하고 해결책을 원칙적이고 의학전 한계를 제시 못해 결국 의료인이 아닌 다른 비의료 측면에서 검증되지 않은 방법들이 범람하는 현실이다. 그렇다면 가장 먼저 의사 자체의 기본적 정확한 지식을 갖추는 일이 시작 돼야 한다.

비만의 유행, 인슐린 저항성 증후군

국내는 물론 비만의 세계적인 유병률은 놀라운 속도로 증가되어 국민건강에 아주 중요한 악영향을 미치고 있다. 이러한 `비만의 유행은' 비만에 의해 결과적으로 발생되는 인슐린저항성이라는 병태생리현상으로, 그 기본적 생리현상은 에너지 과잉에 의해 우리 몸은 더 이상의 에너지 이용을 거부하는 상황에 의해 초래된다. 우리 몸이 생존하려면 세포대사가 기본이고 이런 세포대사에는 필연적으로 우리가 섭취한 음식(탄수화물,단백질,지방)이 포도당으로 세포속으로 들어가야 된다. 그런데 이런 과정에 인슐린이란 호르몬이 필수적이나, 우리 몸이 에너지 과잉 상태가 되면 우리 몸의 대사 항상성에 의해 더 이상의 에너지를 거부하여 인슐린 저항성 상태로 되고 인슐린저항성 증후군이 당뇨, 고혈압, 고지질증의 대사성 증후군이란 기본질환의 병태가 된다.

물론 현재 약제에 의한 치료가 미비한 까닭은 단지 환경적 요소를 강조하는 식사조절, 운동요법이란 생활습관이 강조되지만 이런 방법론 및 치료법이 얼마나 과학적 근거를 갖는 프로그램인지 검증 됐냐에 대해 묻고 싶다. 물론 이런 환경요인을 다루는 시간적 의사의 노력들이 과연 현존하는 의료보험체계에서 의사들이 책임을 갖고 환자에 교육할 수 있는 현실인가. 이러한 문제점에 대한 답은 당연히 현재 우리의 비만 치료의 상황이 왜곡될 수 밖에 없다.

현재 인슐린 저항성을 개선시킬 약제는 없으며 근본적으로 비만해결밖에 없다. 비만은 에너지 섭취와 에너지 소모의 에너지균형 실패가 원인이므로, 에너지 균형을 조절하는 분자 경로와 생리적 체계에 대한 우리의 이해 및 에너지 균형체계에 대한 분자적 생리학적 통찰만이 앞으로 성공적인 치료의 발전 가능성을 제시할 것이다. 이러한 가장 중요한 분자 생리학적 통찰이란 비만을 초래하는 즉, 지방세포의 분화, 크기 및 대사에 영향을 미치는 다양한 중추신경계 신호전달체계 변화가 그 중심에 있다.

다양한 크기의 지방세포는 성숙도 뿐만 아니라 다양한 분화단계가 공존하고 있다. 특히 성숙된 지방세포에서는 호르몬, 싸이토킨, 성장요소들이 내분비, 방분비, 자분비 형태로 분비되고 있으며 이런 물질들의 생리적 역할이 에너지 균형에 어떤 역할을 하는지, 신경내분비와 연관성이 있는지, 인슐린 저항성에 영향을 미치는지 등이 규명되어 가고 있다. 이러한 이유에서 지방세포에서 분비되는 물질들을 총칭하여 adipokines라 불리우기도 하며 지방조직을 내분비조직으로 분류하려 한다.

지난 10여 년간 우리는 중요한 기능이 변화하는 영양분 섭취와 에너지 소모에 대한 요구에 대해 에너지 저장의 항상성을 유지하는 생리적 체계가 존재한다 것에 대해서는 의견의 일치를 보았다.이 체계는 중추신경계를 중심으로 신경 내분비와 연관성으로 구심성 감각요소와 원심성 반응요소를 갖는 것으로 알려 졌다. 이 체계의 구심성 감각 부분은 여러 종류의 신호를 가지고 있지만, 그 중 하나는 한끼 식사의 시작과 종료와 연관된 것으로 단기적 일들을 반영한다. 또 다른 것은 신체 에너지 저장의 장기적 상태를 분별한다.비록 이러한 장기적이고 단기적인 신호가 서로 독립적으로 작동하는 것으로 생각되어 왔지만, 지금은 그 것들이 기능적으로 중복되는 것으로 생각된다. 이 양자는 그 신호들이 통합되고 원심성 반응의 방향과 강도가 결정되는 중요한 시상하부내에 있는 뇌 중추에 모인다.

그 생리적 체계의 구심성 요소로는 배고픔의 강도를 조절하는 것과 뒤이어 일어나는 음식물을 찾는 행동같은 기본적인 것과 신체활동에 의해 결정되는 에너지 소모의 정도, 인슐린과 당질 코르티코이드와 같은 중요한 순환하는 호르몬의 농도 그리고 이들보다 훨씬 적지만 신체에서 근육과 지방의 상대적 질량을 결정하는 요소들이 포함된다. 이러한 동일한 신호들의 일부는 또한 영양 충족과 연관된 생식과 성장과 같은 과정도 조절한다.

에너지 섭취와 소모의 균형실패가 원인

생존은 비만보다 기근에 의해 보다 급하게 위협받기 때문에,이 체계가 과도한 에너지보다 부족한 에너지 섭취와 저장에 보다 활기를 띠도록 조직된 것은 그리 놀라운 일은 아니다. 실제로 에너지가 지방으로의 효율적인 저장은 음식물의 공급이 부족할 때 생존을 증진시키고 진화는 그러한 검소한 유전자형(thrifty genotype)쪽으로 된다. 그럼에도 불구하고 에너지 저장의 증가는 실험 동물과 인간에서 비만에 저항하는 적응 반응을 증가시킨다. 이러한 `비만 회피'(obesity avoidance)반응은 식욕 억제와 에너지 소모증가로 나타나고, 환경에 따라 기근 회피 모드에서 비만 회피 모드로 전환하는 것처럼 기근과는 정반대로 대응하는 동일한 반응 기전과 연관되어 있다.

불행하게도 최근 환경이 비만을 조장하는 양상에 대해 식욕을 억제하고 에너지 소모를 증가하는 회로는 점점 많은 사람들에서 비만과 그 합병증을 예방하는데 충분히 강하지 못하다. 반면에 많은 사람들은 동일한 유해한 환경에서도 비만에 저항하고 있다. 이러한 환경 영향에 따른 비만에 대한 다양한 감수성은 의심할 여지 없이 특정 유전자에 의해 조절된다는 사실이다. 심한 초기 비만의 95%에서 그 유발 유전자는 아직도 모르는 상태고, 이 인구들 중 일부가 궁극적으로 멘델유전의 법칙을 따를 것인지 불확실하다.

비만을 가진 일반적인 성인집단에서는 그 질환 자체가 유전적인 변이가 환경의 영향에 대한 감수성을 초래하는 주로 다인자성일 것이란 사실은 확실하다. 일반 인구에서 그러한 비만 감수성 유전자를 확인하는 현재까지의 우리 능력은 제한적이다.

다른 인종 집단에서 전체 유전자에 대한 검색의 결과로 주요한 비만 유전자의 위치가 염색체 2, 5, 10, 11 그리고 20번에 위치함을 알 수 있다. 지방세포는 이미 몸속에 에너지가 과도할 때 에너지를 중성지방으로 저장하고 에너지가 필요한 기간에 유리지방산과 글리세롤의 형태로 방출하는 중요한 에너지저장 장소로 인식됐다. 지방세포 호르몬인 렙틴이 없을 때 심한 비만이 발생한다는 사실은 지방세포가 중요한 내분비 기관의 역할을 한다는 것을 확인시켜 주었다.

비만 유전자 산물 렙틴수용체

지난 10여년 이후 현재까지도 비만연구의 황금기다. 체중과 지방의 총량은 유전과 환경의 상호 작용에 의한다고 오랫동안 이해되어 왔지만, 우리가 최초로 비만의 원인이 되는 유전자 일부를 알 수 있었던 가장 중요한 발견 중의 하나는 비만유전자 산물인 렙틴과 렙틴 수용체고 이외 다른 새로운 발견들은 과거의 연구 침체를 현대 과학과 약물 발견의 온실로 바꾸어 놓았다.

특히 렙틴이 지방조직에서 분비되어 에너지 균형의 한 축인 구심성 신호의 중요한 역할은 물론, 중추 신경내 렙틴 수용체를 통한 중추신경의 신경 펩타이드들의 연결고리의 규명이 결국 원심성 식욕조절 및 에너지 소모를 조절하는 melanocortin 시스템과 밀접하게 연결 되어 있고 결국 원심성 전신 에너지 소모 조절인자인 교감신경 조절로 연결됨이 밝혀졌다. 이러한 체중 조절경로에 대한 통찰은 비만과 그 합병증을 치료하는 안전하고 효과적인 약물을 생산하는 표적 분자들의 확인을 가속화 시킬 수 있다.

비만 치료에 대해 현재 허가된 약물은 오직 경미한 효과만 있다. Sibutramin은 norepinephrine과 세로토닌의 절전신경으로의 섭취를 차단하여 이러한 신경 전달물질의 식욕억제효과를 강화한다. Orlistat은 장내의 지방 분해효소를 억제하여 식이지방의 흡수를 감소시킨다.효과가 크면서 안전한 약물이 필요하다. 앞서 논의된 많은 중추신경계 경로가 약물개발에 대한 적극적인 노력을 유발했다. 이것들은 melanocortin 4 수용체, MCHR1과 ghrelin 수용체에 대한 길항체 그리고 endocannabinoid 수용체인 CB1에 대한 길항체를 포함한다. 강한 근거를 가진 추가적인 가능한 표적들은 효소 11β HSD-1,PTP 1b 그리고 SOCS3의 억제제가 포함된다. 가장 접근되는 후보약제는 endocannabinoid 수용체 길항체다. 현재 3개 이상의 다국적 회사에서 개발 중인 것으로 알려져 있다.

비록 렙틴이 렙틴 저항성의 결과로 대부분의 비만인에서 효과가 제한적인 것으로 밝혀졌지만,렙틴 수용체가 결핍된 생쥐와 고지방 식이에 의해 유도된 비만 생쥐를 포함하는 여러 비만모델에서 렙틴과 같은 작용을 하는 렙틴 수용체와 유사한 수용체를 가진 신경싸이토킨인 ciliary neurotrophic factor에 대한 상당한 관심이 있다.

특히 설치류 동물실험에서 CNTF의 전신적 투여는 궁상핵의 신경세포에서 JAK STAT 경로를 활성화 시켰는데 이는 렙틴에 의해 활성화 되는 경로와 동일하다. Axokine이라는 이름을 가진 CNTF의 변형된 형태는 비만에서 제2상 연구에서 훌륭한 가능성 있는 결과가 나왔지만 3상 연구의 결과는 부분적으로 약물에 대한 항체의 발생에 기인하여,실망스럽게도 제한적이었다.

비만의 유행속도는 이러한 의과학의 성과를 잊어 버릴 만큼 더 급속하고 빠르게 증가하기 때문에,치료적 낙관론이 너무도 이른 시기에 사라져 버렸다. 왜 이것이 발생하는 것일까? 우리의 식습관에서 비만을 일으키는 빠른 변화와 신체 활동의 감소가 과학적인 비만 규명의 진전을 앞질러 전세계적으로 더 빠르게 가속화되기 때문이다. 이런 이유가 현재 우리의 의학적 환경이 의사들이 해줄 수 있는 것보다 일반적인 생활환경을 개선한다는 식사조절, 운동요법만 강조되고 있다.

물론 이런 소위 환경 해독제가 불필요한 것은 아니지만 이런 해독제가 앞서 기술한 에너지 조절의 통합적인 신호기전을 정상화 시킬 수 있다는 과학적 접근의 근거에 대해서는 회의적이다.

그렇다면 현재의 환경에 대한 해독제의 개발이 타당한 것인가 아니면 우리는 이 `독성'환경을 바꾸는 데만 모든 노력을 집중해야 하는가? 큰 카테고리로 분류해 이슈를 제안한다면 첫째로 비만과 그 합병증은 세계적으로 증가되고 공중 보건에 심한 악영향을 미치고 있다. 둘째로 최근의 유병률 증가는 유전자 자체의 변화보다는 환경의 변화(음식물의 가용성,음식물의 구성,신체활동 등)에 기인한다. 셋째로 일부 사람들은 유전적 특성에 의해 다른 사람들보다 이러한 결과에 보다 감수성을 보인다. 이러한 사실들을 고려할 때 일부 사람들(의학적 연구자라기 보다는)이 비만을 조장하는 환경요소 변화의 중요성을 역설하고 이러한 시도를 보다 자연스럽고 논리적인 추구라고 생각하고 있다. 물론 이러한 시도는 가치있는 것이지만,적어도 보건정책수준에서 권장되는 정도이지 비만의 병태생리의 기본적 의학지식에 근거한 적절한 변화의 본질을 모른다는 사실에 한계가 있고, 반드시 객관적으로 검증된 명백한 자료에 의해 뒷받침돼야 한다.

생활습관 개선 권유만으로는 무책임

이런 환경요소를 변화 시킨다는 과거 노력들이 실행하기가 어렵다는 예를 들면, 전체 인구가 최근 10년동안 권유되어온 저지방 식사를 하도록 충고 받거나 또는 여러 권위자들이 권장하고 있는 빨리 흡수되는 탄수화물이 적은 식사를 추구해야 하는가? 영양학적 권장 사항 중 어느 것 하나라도 위험에 노출된 인구에게 적절한 것인가? 영양학적인 권장사항의 관리된 시도가 어느 정도까지 실행가능하고 바람직한 것인가? 사람들을 보다 많이 운동하도록 하는 희망이 일부 사람들은 강하게 체력을 추구하고 반면에 많은 사람들이 가능한한 적게 움직이려고 하는 자유 사회에서 시행될 수 있는가? 어떻게 우리는 이러한 쟁점의 일부에 대한 과학계와 공공 정책집단의 일치하지 않는 견해를 잘 조화시켜 실행 지침을 바라는 일반대중에게 그 결과가 제시될 수 있을까? 합리적인 식사와 생활 양식의 변화에 기초한 치료적 접근이 추구돼야 하고 가능하다면 그러한 프로그램의 유용성에 대한 자료를 만들어야 한다. 그러는 중에 이 세상에서 우리가 우리 자신에게서 발견하고 있는 비만과 그 합병증이 생길 가능성이 높은 사람들의 감수성을 감소시키는 안전하고 효과적인 약제를 개발하기 위해서 체중을 조절하는 우리의 최근 비만에 대한 과학적 병태생리의 이해를 활용하는 것이 보다 합리적이다.

비만을 감소시키기 위해 투약을 받는 사람들의 이미지가 행동과 보건정책 처방을 추구하는 사람들에게는 충분한 이해를 할 수 없을지 모르지만,안전하고 효과적인 약물을 개발하려는 의학적 노력을 중단하는 것은 상당수의 사람들을 건강하지 않은 운명 속에 방치하는 것이 될 것이다.

최웅환 <한양의대 내과교수>


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