내분비질환의 최신지견 : 성장 장애
내분비질환의 최신지견 : 성장 장애
  • 의사신문
  • 승인 2007.05.07 13:42
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유전, 체질성 성장지연과 호르몬 결핍증

성장과 발달 장애는 소아과 및 성장 진료를 보는 내분비 의사를 찾는 가장 흔한 이유 중 하나이다.

정상적인 성장과 성장 장애를 구분하는 것은 매우 중요한데, 정상적인 성장 양상에서 약간 벗어난 형태를 보이는 것이 여러 가지 질환의 초기 혹은 유일한 임상 특성일 수 있기 때문이다. 키 속도를 결정하는 것이 성장을 평가하는 데 있어 가장 중요한 인자이며, 2세에서 사춘기 사이에 키 백분율의 지속적인 증가 혹은 감소가 관찰되면, 추가적인 검사를 요한다.

2세까지는 성장 속도를 판단하는 것이 조금 어려운데, 이때의 성장 양상은 급격한 증가 혹은 급격한 감소 양상이 나타날 수 있기 때문이다. 따라서, 키, 체중 모두 다 성장 곡선에 대비하여 평가하여야 한다. 성장 곡선은 또한 터너 증후군이나 다운 증후군과 같은 특별한 성장 장애를 진단하는데 유용하다.

저신장, 평균신장 보다 2표준편차 미만

같은 연령, 같은 성의 어린이의 평균 신장 보다 2표준 편차 미만이거나, 3백분위수 미만인 경우를 저신장이라고 하는데, 이때 병적 저신장과, 정상적으로 키가 작은 경우를 구분하는 것이 중요하다.

병적 저신장은 가족에 비해 유난히 키가 작거나, 성장 곡선에서 키의 성장이 두드러지게 적은 경우 의심해 볼 수 있다. 만성 질환을 가지고 있거나, 영양 결핍이 있는 경우 키가 작은 것이 관찰되나, 이 경우에는 체중 역시 적은 것을 관찰 할 수 있다. 반면 내분비 질환으로 인한 저신장의 경우에는 체중은 정상이거나, 과잉 체중이 관찰되기도 한다.

■유전적 저신장 & 체질성 정상 지연

유전적 저신장은 진찰 소견이나 뼈 나이 검사상 정상적인 아이로, 단지 작은 유전 인자를 부모님 또는 가까운 친척으로부터 물려받은 것 뿐이며, 신체에서 분비되는 성장 호르몬은 정상이나, 최종 어른 키는 크지 않을 것으로 예상되는 경우이다.

이런 경우, 출생시에는 체중, 키 모두 정상이나, 생후 2년이 지나면서 키의 성장이 정상보다 느려지는 것이 관찰된다. 근골격계의 성숙과 사춘기 시작 시기는 정상인과 같게 나타난다.

체질성 성장 지연은 실제 나이보다 뼈의 성장이 늦게 이루어져, 같은 나이 또래보다 키가 작은 경우로 진단 당시 신장이 같은 연령, 같은 성의 어린이의 평균 신장보다 2 표준 편차 미만으로 작지만, 뼈 나이에 대한 성장 속도나 신장은 정상인 것을 말한다.

이런 경우 부모님의 키가 반드시 작지는 않지만, 체질성 성장지연의 가족력이 관찰된다. 근골격계의 성숙과 사춘기 시작 시기 역시 지연되는 것이 관찰된다. 이런 경우 성장이 늦은 시기까지 계속되어, 최종 성인 성장은 정상으로 나타난다.

■성장 호르몬 결핍증

성장 호르몬은 뇌하수체 전엽에서 생성되는 호르몬으로, 성장호르몬 분비 자극 호르몬에 의해 분비가 촉진되고, 소마토스타틴에 의해 분비가 억제되는 특징을 가지고 있다. 성장 호르몬은 수면, 운동, 저혈당에 반응하여 박동성 분비 양상을 보이며, 성장 촉진과 대사에 직접적인 작용을 한다.

성장 호르몬은 또한 인슐린양 성장인자 -1 의 생성을 자극하여, 간접적으로 성장을 촉진하기도 한다.

성장 호르몬 결핍증은 대략 소아 4000명에서 1만명당 1명 꼴로 발생하는데, 선천성과 후천성으로 나눌 수 있고, 선천적 원인으로는 유전성 결함, 시상 하부나 뇌하수체 기능 장애를 초래하는 선천성 중추 신경계 질환등이 있고, 후천적 원인으로는 종양이나 외상, 뇌막염, 방사선 조사 등이 있다.

특발성 성장호르몬 결핍증이 다른 인지 가능한 원인보다 더 흔하며, 약 4000명 중 한 명 정도로 나타난다. 성장 호르몬 수용체의 돌연변이로 인한 성장 호르몬 무감각 증후군 환자는 성장호르몬 결핍증 환아와 비슷한 임상 양상을 보이나. 이런 경우에는 특징적인 안면부의 이상이 관찰된다.

성장 호르몬 결핍증 환아의 특징은 성장 속도의 지연, 골격계 성숙의 지연, 성장 호르몬 분비가 정상 이하인 것 등을 들 수 있다.

성장호르몬 결핍증을 가진 환아는 임상적으로는 저신장이지만 정상적인 골격의 비율을 가지며, 성장 호르몬이 지방분해를 촉진시키는 역할을 하기 때문에, 신장에 비해 다소 체중이 많고, 복부의 피하조직 내 지방 침착이 많은 특징이 있다. 선천성 결핍증을 가진 남아에서는 미세 음경을 보이기도 한다. 성장호르몬 결핍증 환아는 성장 호르몬만 단독으로 결핍되어 있을 수도, 다른 호르몬의 분비 결핍을 동반 할 수도 있다.

성장호르몬 결핍증 기준 임의성 문제

특발성 성장호르몬 결핍증은 소아 성장호르몬 결핍증의 가장 흔한 원인이다. 그러나 이들이 성인이 되었을 때, 다시 성장호르몬 자극검사를 시행하면 성장호르몬은 정상 반응을 보이는 경우가 많다. 따라서 소아에서 성장호르몬 결핍증의 기전에 대한 논란이 있어 왔다.

그 이유로서 성장호르몬 결핍증의 진단 기준이 상당히 임의적(arbitrary)이라는 것이다. 성장호르몬 자극검사를 시행하고 자극된 성장호르몬이 어느 기준치 이하이면 결핍증으로 보는 것인데, 성장호르몬 자극검사는 재현성(reproducibility)이 부족하다.

따라서 한번 검사했을 때 결핍증으로 보이더라도 얼마 후 다시 검사를 하면 정상으로 나타날 수 있다. 또한 소아에서 성장호르몬 결핍증을 보이는 경우 상당수는 체질성 성장지연(constitutional delay)에 해당할 수 있는데, 환자는 에스트로겐으로 전처치 (priming) 되지 않은 상황이므로 자극검사상 결핍증처럼 보일 수 있다는 것이다.

그러나 소아에서 성장호르몬 결핍증은 실제로 존재하고 정도의 차이가 있지만, 완전 결핍증은 아니더라도 정상적인 성장에 지장을 줄 정도로 이상이 있다고 볼 수 있다. 전형적으로 인슐린 유도 저혈당, 아르기닌, 레보도파, 클리니딘, 글루카곤을 이용한 자극 검사로 성장 호르몬 결핍을 확인한다. 인슐린양 성장인자-1, 인슐린양 성장인자 결합 단백 3 의 혈청 레벨은 성장 호르몬 분비를 판단하는 데 있어, 유용한 정보를 제공한다.

특발성 단독 성장호르몬 결핍증과 달리 기질적 질환에 의한 성장호르몬 결핍증의 경우 정상 성장호르몬 분비능으로 회복될 가능성은 적으며, 유전적 또는 선천적 결함으로 인한 성장호르몬 결핍증의 경우 정상으로 돌아올 가능성은 없다.

현재 성장 호르몬 결핍증 소아에서 성장 호르몬 보충 요법은 0.15-0.3 mg/kg/주 의 용량을 균등히 나누어 매일 주사 하는 것이다. 현재 성장 호르몬 보충용법이 인정되는 성장 장애의 원인 질환은 성장호르몬 결핍증, 만성 신부전에 동반된 성장 장애, 터너 증후군, 프레이더-윌리 증후군이 있다. 특히 터너 증후군은 빨리 진단하여 일찍 치료를 시작하는 것이 최종 성인 키를 높이는데 효과가 큰 것으로 알려져 있다.

터너 증후군의 치료 목적은 최종 성인 키를 증가시키고, 사춘기의 이차 성징을 발현시켜 주는 것으로, 이때 사용되는 용량은 성장호르몬 결핍증에서 사용되는 양보다 고용량을 사용하는 것이 효과가 좋은 것으로 되어 있다.

최근에는 정상 연령 보다 2.25 표준 편차 미만의 키를 가진 환자에서도 성장 호르몬 치료가 시도되는 경향을 보인다. 이 경우 약 5∼7cm 정도 키가 커지는 것이 관찰되나, 아직 대상군이 명확치 않고, 이런 경우에서 성장 호르몬의 역할도 불분명하다.

조기에 발견하고, 치료 한다면 성장호르몬 결핍증 환아는 정상 혹은 거의 정상의 성인키까지 성장이 가능하다. 현재 서방형 성장호르몬 제제가 개발되어, 성인성장호르몬 결핍증 환자를 대상으로 3상 임상 시험이 시행되었다.

이 임상 시험의 결과를 보면, 시험약을 24주 투여한 후 fat mass은 대조군과 비교하여 유의하게 감소하였고, lean body mass는 유의하게 증가, 총 콜레스테롤은 시험약 투여 후 감소하였고 인슐린양 성장인자 -1. 삶의 질 또한 대조군과 비교하여 유의하게 증가하였다.

그 결과 주 1회 서방형 성장호르몬의 투여는 뇌하수체 종양, 외상, 기타 뇌하수체 질환 등에 의한 성인 성장호르몬 결핍증 환자에 대해 안전하고 효과적인 성장호르몬 대체요법임을 확인하였다. 아직 서방형 성장호르몬 제제를 대상으로 성장 장애에서 시도된 임상 연구는 없으나, 성인에서의 효과를 보면 성장 장애에서도 유사한 효과가 나타날 것이 기대된다.

성장호르몬의 보충요법의 초기에는 용량의 과다로 인한 많은 부작용이 보고되었으나 용량의 적절화로 이를 많이 감소하였다. 모든 부작용은 성장호르몬의 대사작용과 함께 용량의 과다에 의한 것이었다. 부작용의 대부분은 환자의 5∼18%에서 나타나는 것으로 저림 증상, 관절 경직, 말초 부종, 관절통, 근육통 등의 수분저류에 의한 증상들이다.

수근골 증후군은 성장호르몬 보충요법으로 치료받는 환자의 약 2%정도에서 나타나는데 나이가 많고, 뚱뚱하며 여자에게서 더 많이 나타나는 것을 알 수 있다.

또한 체액의 저류가 일어나면 혈압이 높아지는데 이러한 부작용 모두는 성장호르몬의 양을 줄임으로써 없어진다. 성장 호르몬 치료와 관련된 인슐린 저항성과 2형 당뇨병의 발생에 대한 부작용은 처음에 발표된 큰 임상연구에서 확인 되었다.

인슐린 저항성은 환자의 체구성성분의 차이나, 나이, 유전적 배경에 따라 다르다.

그러나 최근에 성장호르몬의 투여량을 최소로 감소하면서 이러한 현상은 많이 줄었으며, 당연히 치료 중에 인슐린 저항성에 대한 주의를 게을리 하지 말아야 한다. 양성 두개강 내 고혈압은 어린이들에게 호발하나 단 한 경우에만 어른에서 발생하였다.

성장호르몬과 이에 수반되는 치료 중에 IGF-I의 증가로 인한 남아 있는 암의 재발과 새로운 암의 발생에 대해 걱정할 수 있다. 그러나 성인 성장호르몬 결핍증 환자에서 두개강내 종양이나 이외의 어떤 암도 재발하였다는 보고는 없다.

Fradkin 등은 어린이에서 성장호르몬 치료 중에 백혈병의 발생이 있었다고 보고하였다. 그러나 다른 암의 발생이나 방사선 요법에서 생기는 확률보다도 못한 위험율을 보였다. 또한 특발성 성장호르몬 결핍증 어린이에서 성장호르몬으로 치료하는 중에 백혈병의 발생은 더 이상 증가하지 않았다고 보고하였다.

1848명의 소아 성장호르몬 결핍증 환자에서 성장호르몬 치료 중에 대장암과 호지킨병의 발생은 보고되었으나 단지 각각 2명만이 발생하였으며, 성장호르몬의 용량을 낮춘 뒤에는 더 이상의 환자가 보고되지 않고 있으며, 백혈병의 발생도 이 환자의 코호트에서는 더 이상의 증가는 없었다고 보고하였다.

따라서 긴 시간 동안의 임상 연구에서 성장호르몬 결핍증 환자에서 성장호르몬의 보충요법에 따른 암 발생은 문헌으로 보고된 것이 없었다.

성장호르몬의 부작용이 아니라 하더라도 갑상선 호르몬인 티록신(T4)의 저하가 보고되었는데 아마도, T4의 탈 요오드화(deiodination)가 증가하여서 오는 현상으로 이해되었다. 또한 성장호르몬의 치료 도중에 부신 피질호르몬인 코티졸의 감소를 유발하는데 뇌하수체가 원인이 되는 이차성 부신 기능저하증이 성장호르몬 결핍증과 함께 혈중의 코티존(cortisone)을 코티졸로 변환시키는 양이 늘어서 부신 기능저하증을 숨기는 것으로 이해할 수 있다.

그러므로 성장호르몬의 보충요법 중에는 혈중위 유리 T4를 모니터링 하여야 하며, 필요하다면 보충하여야 한다. 마찬가지로 성장호르몬을 보충하는 동안에 시상하부-뇌하수체-부신 기능 축을 조사하여 만약 저하되어 있고, 필요하다면 스테로이드의 보충요법도 경우에 따라서 시행하여야 한다.

■증후군과 연관된 성장 장애

저신장은 많은 증후군과 동반될 수 있으며, 이런 증후군으로는 터너, 다운, 프레이더-윌리 증후군 등이 있다. 터너 증후군 환아는 키가 작고, 가슴이 넓어 보이며(방패 가슴), 건장한 인상을 주며, 목이 짧고, 익상경을 보이거나 목 뒤 두발선이 낮게 내려와 있고, 외반주, 손과 발의 부종등이 관찰 된다.

하지만, 어떤 경우에선 저신장이 터너 증후군의 유일한 임상 양상인 경우도 있다. 따라서, 설명되지 않는 저신장을 가진 여야는 염색체 검사를 반드시 해야 한다.

터너 증후군은 전형적인 성장 호르몬 결핍증은 아니기 때문에, 성장 호르몬 치료는 평균적으로 6.0 cm정도 키의 증가를 가져올 수 있다. 성장 호르몬 치료 기간이 장기간 키 증가라는 결과를 얻는 데 중요한 예측인자이기 때문에, 터너 증후군에서 가능한 한 빨리 치료를 시작하는 것이 매우 중요하다.

프레이더-윌리 증후군과 동반된 성장 장애에서도 성장호르몬의 결핍이 관찰된다. 이런 환아에서 성장호르몬 치료는 체구성 성분, 신체적 활동도와 더불어 키의 증가를 가져올 수 있을 것으로 생각된다.

실제로 몇 개 센터에서 이런 환아에서 성장호르몬 치료를 한 보고가 있다. 치료 대상이 된 환아들은 전부 심각한 비만 혹은 호흡 장애, 수면무호흡증, 예기치 못한 호흡기계 감염의 병력이 있었다.

이러한 이유로 인한 사망에서 성장호르몬이 어떤 작용을 하는 지는 명확하지 않다. 따라서, 성장 호르몬 치료를 시작하기 전에 상부 기도 폐쇄에 대한 평가가 선행되어야 한다.

다운 증후군 환자는 만약 다른 다운 증후군 환아와 비교한 성장 곡선에서 키의 성장 이상만이 관찰된다면, 성장호르몬 결핍에 대한 평가가 반드시 시행되어야 한다.

■정신 사회적 저신장

정신 사회적 저신장은 정서적 박탈과 동반된 성장 장애가 특징이다. 영양결핍도 이런 경우 저신장의 원인이 될 수 있다. 성장 장애에 부가해서, 식이 습관이 이상하거나, 변실금, 요실금, 사회적 격리, 언어 발달의 지연 등이 동반될 수 있다.

정신 사회적 저신장 환아에서 성장호르몬 분비는 점점 감소하는 것이 관찰되나, 성장호르몬 보충 치료는 효과적이지 못한 경우가 대부분이다. 보통, 환아 주위의 정신 사회적 주위 환경을 바꾸고 나면, 정상적으로 성장이 되는 것과 더불어 성격, 식이 습관, 성장호르몬 분비가 정상화되는 것이 관찰된다.

병력 청취와 이학적 검진에서 얻어진 정보를 바탕으로 검사실 검사가 수행되어야 한다. 처음에는 출생시 크기, 기형의 존재 여부, 출생시부터 성장 유형, 가족들의 성장 유형, 제태 연령, 체성분 구성 비율, 정신 사회적 문제등을 반드시 확인해야 한다.

처음 발견된 이상이 저체중인 환아나 만성 질환과 영양결핍의 병력이 있는 환아도 검사실 검사 시행의 적응이 된다. 무엇보다도 정확한 신체 계측과 뼈나이의 측정, 1년 이상 관찰한 성장 속도의 평가가 제일 중요한 기본 검사이며, 이를 통해 병적 저신장이 의심되면 보다 정밀한 검사에 들어가게 된다. 유용한 검사실 검사는 아래와 같다.

△뼈나이를 확인하기 위한 왼쪽 손과 손목 방사선 검사 △만성 빈혈 혹은 감염을 확인하기 위한 혈액 검사 △적혈구 침강 속도(콜라겐-혈관 질환, 암, 만성 감염, 염증성 장질환에서 종종 증가함) △소변 검사, blood urea nitrogen, serum creatinine(잠재적 신장 질환을 확인) △혈청 전해질, 칼슘, 인(신세뇨관 질환, 대사성 뼈질환) △대변 지방검사, serum endomysial antibody(흡수 장애 혹은 celiac disease) △염색체 검사(여아) △갑상선 기능 검사 : free thyroxine(FT4), thyroid-stimulating hormone (TSH) △인슐린 양 성장인자 -1, 인슐린 양 성장인자 결합 단백 3 : 성장호르몬 결핍증이 의심되면, 성장호르몬 유발 검사 시행








이은직 <연세의대 내과교수>


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