따라서 당뇨병 환자의 치료 및 관리에 있어서 심혈관질환의 예방과 치료는 대단히 중요하다. 심장질환발생의 제 1위 위험인자는 고지혈증 또는 이상지혈증이다. 2004년 발표된 대규모 환자 - 대조군 연구인 INTERHEART연구에 의하면 이상지혈증의 위험도가 전체의 반 정도를 차지하여 이상지혈증 또는 고지혈증이야 말로 심혈관질환의 가장 중요한 위험요인이라는 것을 알 수 있다.
심장병 환자가 모두 LDL콜레스테롤이 높은 것은 아니다. 오히려 LDL콜레스테롤이 정상이거나 약간 높은 범주에 속하는 사람이 환자의 60% 정도 된다. 또한 LDL콜레스테롤이 낮은 사람에서도 적지 않게 심혈관질환이 발생한다. 여러 연구의 결과 △LDL콜레스테롤이 정상이거나 약간 높은 상태 △고중성지방혈증 그리고 △HDL콜레스테롤이 낮은, 세 가지의 조합이 이런 사람들의 공통점이라는 것을 알게 되었다. 이런 지질이상을 이상지혈증(atherogenic dyslipidemia)이라고 한다. 여러 통계에 의하면 심장병환자의 2/3가, 제2형 당뇨병 환자의 대부분이 이상지혈증의 양상을 보인다. 따라서 당뇨병과 병발한 이상지혈증의 치료목표는 해로운 LDL을 제거하고 이로운 HDL을 증가시키는 것이다. 이런 치료 목표는 식생활요법과 약물요법에 의해 달성할 수 있는데 본고에서는 약물요법에만 국한하여 다루고자 한다.
스타틴, 콜레스테롤 합성 억제, LDL 흡수
■스타틴 : 스타틴은 많은 임상실험을 통해 그 효과가 확고하게 정립된 약제이다. 스타틴은 간에서 콜레스테롤의 합성을 억제하여, 콜레스테롤이 부족한 간이 혈장에서 콜레스테롤을 흡수하게 함으로써 혈액의 콜레스테롤 농도를 낮춘다. 이 때 혈액에서 흡수되는 것은 대부분 LDL이다. 따라서 스타틴은 해로운 LDL을 흡수하는데 중요한 약물이다.
여러 임상실험을 통해 스타틴은 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 발생을 효과적으로 억제한다는 것이 밝혀졌다. 가장 대표적인 연구로 CARDS연구를 들 수 있다.
당시 심혈관질환이 없는 제 2형 당뇨병 환자에게 atorvastatin 10mg을 투여했을 때 위약군과 비교하여 심혈관질환의 발생을 현저히 예방했다(37%). 놀라운 것은 당시 피험자의 투약전 지질 수치이다. 양군 모두 총콜레스테롤이 207mg/dL, LDL콜레스테롤이 117mg/dl에 지나지 않았다. 중성지방은 약 150mg/dl이었다. 이렇게 지질수치가 정상범주에 있다 하여도 제 2형 당뇨병환자는 여전히 위험하다는 것과 그러나 지질수치를 낮추어 주면 질병발생을 상당히 방지할 수 있다는 것이 이 연구의 중요한 의미이다. 따라서 제2형 당뇨병 환자는 LDL콜레스테롤 수치와 무관하게 스타틴을 투여하여야 한다는 것이 중론인데 미국심장학회에서는 다른 위험요인이 있는 당뇨병환자에게 LDL콜레스테롤을 70mg/dl까지 낮출 것을 권고하고 있으며 국제당뇨병학회 등에서는 LDL콜레스테롤이 100mg/dl이상이면 스타틴치료를 할 것을 권고하고 있다.
■피브릭산 유도체 : 피브릭산 유도체는 중성지방을 낮추어 주고 HDL콜레스테롤을 높여주는 약리기전이 있다. 따라서 이상지혈증이 있는 당뇨병 환자에게 스타틴과 병용할 수 있는 이상적인 약제가 될 수 있다. 그러나 실제 연구결과는 상당히 혼란스럽다.
당뇨병 환자를 대상으로 fenofibrate의 심혈관질환 발생 억제효과를 시험한 FIELD연구는 위약군이나 투약군이나 결과가 차이가 없는 실패로 끝났다. 위약군에서 약 20%가 스타틴을 복용하고 있어서 fenofibrate의 효과가 드러나지 않았다는 것을 이유로 들 수 있다.
그러나 몇 가지 중요한 실패의 이유를 더 들 수 있다. 스타틴 복용을 보정하더라도 Fenofibrate를 복용한 군에서 HDL콜레스테롤이 위약군에 비해 2% 밖에 증가하지 않았다. 당뇨병 환자에서 피브릭산 약제들의 HDL콜레스테롤 증가효과가 비당뇨병 환자에 비해 미약하다는 것을 감안하더라도 너무 낮은 수치이다. 이는 약제에 의해 homocystein 농도가 증가했기 때문이라고 생각된다.
Gemfibrozil과 달리 fenofibrate는 homocystein농도를 증가시켜 HDL콜레스테롤의 농도를 감소시키는 작용이 있다. Gemfibrozil은 이런 면에서 우수하지만 스타틴과 병용할 때 심각한 부작용이 발생할 가능성이 fenofibrate보다 높다. 현재 스타틴 단독 요법과 스타틴과 fenofibrate 병합요법의 심혈관질환 예방효과를 비교하는 연구가 진행되고 있으므로(ACCORD study), 결과가 나올 때까지 확실한 적응증이 아니면 투약에 신중을 기하는 것이 권고된다.
나이아신, 근육병증, 간수치 상승 부작용
■나이아신, 오메가-3-지방산 : 나이아신은 비타민의 일종으로 우연히 지질변화작용이 있다는 것이 알려졌다. 나이아신은 LDL콜레스테롤과 중성지방저하 작용과 함께 우수한 HDL콜레스테롤 상승작용이 있다. 따라서 스타틴과 병용요법을 하면 스타틴의 LDL콜레스테롤 저하작용을 증강시키고 스타틴이 결여한 HDL콜레스테롤 증가작용을 보충하여 이상적으로 작용할 수 있다. 그러나 나이아신은 안면홍조 등의 부작용이 있으며 피브리닉 산에 비해서는 심하지 않지만 스타틴과 병용할 때 근육병증과 간수치 상승 등의 부작용이 보고되어 있으므로 신중하게 투여를 결정해야 한다.
오메가-3-지방산은 생선에서 추출한 지방산을 농축한 것으로 중성지방저하효과와 부정맥 발생 억제효과가 있다. 생약성분이라 부작용이 적고 스타틴과 병용해도 비교적 안전한 것이 장점인 반면 중성지방 저하효과를 보기 위해서는 비교적 많은 양이 투여되기 때문에 가격대 효율 면에서 불리하다.
여러 임상연구의 결과 당뇨병 환자에서는 LDL콜레스테롤이 정상이라 하더라도 스타틴을 투여하여 지질을 낮추어야 심혈관질환 발생과 사망을 낮출 수 있다. 따라서 특이한 금기가 아니면 스타틴은 기본약제로 투여하여야 한다. 저HDL콜레스테롤혈증이 병발해 있을 경우 나이아신의 병용을 신중하게 고려해 볼 필요가 있으며 저HDL콜레스테롤혈증보다 고중성지방혈증이 심할 때는 오메가-3-지방산 병용을 고려할 수 있다. 중성지방이 400mg/dL를 초과할 경우에는 부작용에 유의하여 피브릭산 유도체의 투여를 고려할 수 있다.
조홍근 <연세대 노화과학연구소 교수>
조홍근 <연세대 노화과학연구소 교수> 내분비질환의 최신지견 : 고지혈증
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